Ung thư biểu mô tế bào thận là gì? Các nghiên cứu khoa học

Ung thư biểu mô tế bào thận là gì?

Ung thư biểu mô tế bào thận (Renal Cell Carcinoma – RCC) là dạng ung thư thận nguyên phát thường gặp nhất ở người trưởng thành, phát sinh từ lớp tế bào biểu mô lót ống thận ở vỏ thận. Bệnh chiếm khoảng 85–90% tổng số trường hợp ung thư thận nguyên phát và là một nhóm bệnh lý đa dạng về hình thái mô học cũng như đặc điểm sinh học phân tử. RCC được chia thành nhiều phân nhóm như ung thư biểu mô tế bào sáng (clear cell RCC), ung thư biểu mô nhú (papillary RCC) và ung thư biểu mô tế bào kỵ màu (chromophobe RCC).

Clear cell RCC (ccRCC) là thể chiếm tỷ lệ cao nhất, dao động từ 60–75% số ca RCC, được đặc trưng bởi sự mất hoặc bất hoạt gen ức chế khối u von Hippel–Lindau (VHL). Sự thay đổi này dẫn đến rối loạn điều hòa đường truyền tín hiệu liên quan đến yếu tố cảm ứng thiếu oxy (HIF), làm tăng sản xuất yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), thúc đẩy quá trình tân sinh mạch và hỗ trợ khối u phát triển nhanh chóng.

Papillary RCC (pRCC) chiếm khoảng 10–15% và được chia thành hai típ chính: type 1 liên quan nhiều đến đột biến MET, type 2 thường liên quan đến các thay đổi phức tạp hơn trong bộ gen. Chromophobe RCC hiếm hơn (5–7%), có xu hướng tiên lượng tốt hơn nhưng có thể diễn biến xấu khi xuất hiện biến thể sarcomatoid.

• Clear cell RCC: Chiếm tỷ lệ cao nhất, tiên lượng thay đổi theo giai đoạn.
• Papillary RCC: Chia thành type 1 và type 2, liên quan các đột biến gen đặc hiệu.
• Chromophobe RCC: Ít gặp, tiên lượng tương đối tốt.

Nguồn gốc và dịch tễ học

RCC là bệnh lý ác tính thận phổ biến toàn cầu, với hơn 430.000 ca mới được chẩn đoán mỗi năm tính đến năm 2020, chiếm khoảng 2–3% trong tổng số các loại ung thư ở người lớn. Tỷ lệ mắc bệnh cao nhất được ghi nhận ở các nước phát triển, đặc biệt tại Bắc Mỹ và châu Âu. Tại Hoa Kỳ, RCC đứng thứ sáu về tỷ lệ mắc ở nam giới và thứ mười ở nữ giới.

Tỷ lệ mắc RCC tăng dần theo tuổi, thường gặp nhất ở nhóm tuổi 60–70. Nam giới mắc bệnh nhiều gấp khoảng hai lần so với nữ giới. Các yếu tố nguy cơ được ghi nhận bao gồm hút thuốc lá, béo phì, tăng huyết áp, tiếp xúc với hóa chất độc hại và một số hội chứng di truyền như hội chứng von Hippel–Lindau, hội chứng Birt–Hogg–Dubé, và hội chứng ung thư tế bào nhú di truyền.

Nhiều trường hợp RCC hiện nay được phát hiện tình cờ qua các phương pháp chẩn đoán hình ảnh như siêu âm, CT scan hoặc MRI khi bệnh nhân đi khám vì lý do khác. Ước tính khoảng 60–70% bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn sớm (I–II), khi khối u còn khu trú trong thận, nhờ đó tiên lượng điều trị được cải thiện đáng kể.

• Tỷ lệ mắc: ~2–3% tổng số ung thư người lớn.
• Nhóm tuổi phổ biến: 60–70 tuổi.
• Tỷ lệ nam/nữ: Khoảng 2:1.

Cơ chế bệnh sinh và đặc điểm phân tử

Clear cell RCC chủ yếu xuất phát từ sự mất hoặc bất hoạt gen VHL nằm trên nhiễm sắc thể 3p25. Gen VHL bình thường đóng vai trò điều hòa sự phân hủy của protein HIF trong điều kiện oxy bình thường. Khi gen này bị mất chức năng, HIF tích tụ và hoạt hóa các gen thúc đẩy tân sinh mạch như VEGF, PDGF, và TGF‑α. Điều này làm khối u tăng cường cấp máu và phát triển nhanh chóng, đồng thời hỗ trợ sự xâm lấn và di căn.

Papillary RCC type 1 thường liên quan đến đột biến gen MET, một gen mã hóa thụ thể tyrosine kinase tham gia điều hòa sinh trưởng và sống sót của tế bào. Type 2 có cơ chế bệnh sinh đa dạng hơn, liên quan đến nhiều con đường tín hiệu như NRF2–ARE, TFE3 hoặc FH (fumarate hydratase).

Chromophobe RCC thường có các bất thường nhiễm sắc thể đặc trưng như mất nhiều nhiễm sắc thể nguyên vẹn (monosomy) bao gồm 1, 2, 6, 10, 13, 17 và 21. Một số trường hợp có đột biến gen TP53 hoặc PTEN, hoặc thay đổi promoter TERT.

Thể RCC	Đặc điểm phân tử	Tần suất
Clear cell	Mất/bất hoạt VHL, hoạt hóa HIF/VEGF	60–75%
Papillary type 1	Đột biến MET	5–7%
Papillary type 2	NRF2, FH, TFE3	5–8%
Chromophobe	Mất nhiều NST, TP53, PTEN	5–7%

Chẩn đoán và phân loại

Chẩn đoán RCC dựa trên các phương pháp hình ảnh học như siêu âm, CT scan, MRI. Siêu âm có thể phát hiện khối u đặc trong thận và phân biệt với nang lành tính. CT scan với tiêm thuốc cản quang là tiêu chuẩn vàng để đánh giá kích thước, vị trí, mức độ xâm lấn và tình trạng hạch bạch huyết. MRI thường được dùng khi cần đánh giá xâm lấn tĩnh mạch thận hoặc tĩnh mạch chủ dưới.

Sinh thiết kim nhỏ (core needle biopsy) có thể được thực hiện trong các trường hợp nghi ngờ hoặc khi cần xác định mô học trước điều trị. Tuy nhiên, sinh thiết không phải lúc nào cũng cần thiết, đặc biệt khi hình ảnh học đã đủ rõ ràng và bệnh nhân đủ điều kiện phẫu thuật.

Phân loại mô học RCC bao gồm: clear cell, papillary, chromophobe, collecting duct carcinoma và các thể hiếm khác. Mỗi loại có đặc điểm lâm sàng, tiên lượng và đáp ứng điều trị khác nhau. Phân giai đoạn bệnh theo hệ thống TNM của AJCC giúp định hướng chiến lược điều trị và dự đoán tiên lượng.

• Giai đoạn I: U ≤ 7 cm, khu trú trong thận.
• Giai đoạn II: U > 7 cm, khu trú trong thận.
• Giai đoạn III: Xâm lấn mô quanh thận hoặc tĩnh mạch lớn.
• Giai đoạn IV: Di căn xa.

Triệu chứng lâm sàng

Ở giai đoạn sớm, ung thư biểu mô tế bào thận (RCC) thường không có triệu chứng rõ ràng. Nhiều trường hợp được phát hiện tình cờ qua siêu âm hoặc chụp CT khi bệnh nhân kiểm tra sức khỏe định kỳ hoặc thăm khám vì nguyên nhân khác. Khi bệnh tiến triển, một số triệu chứng kinh điển có thể xuất hiện, bao gồm:

• Tiểu máu đại thể hoặc vi thể: Là dấu hiệu thường gặp nhất, xuất hiện ở 40–60% bệnh nhân khi khối u xâm nhập vào hệ thống thu thập nước tiểu.
• Đau vùng hông lưng: Do khối u lớn gây căng bao thận hoặc xâm lấn mô xung quanh.
• Khối vùng thắt lưng: Sờ thấy khối bất thường ở một bên hông, thường ở giai đoạn muộn.

Bộ ba triệu chứng kinh điển (classic triad) gồm tiểu máu, đau vùng hông lưng và khối vùng thắt lưng chỉ gặp ở khoảng 6–10% bệnh nhân và thường gợi ý bệnh đã ở giai đoạn muộn. Ngoài ra, RCC có thể gây các triệu chứng toàn thân như sụt cân, sốt kéo dài không rõ nguyên nhân, mệt mỏi, hoặc tăng huyết áp.

Hội chứng cận u (paraneoplastic syndromes) gặp ở khoảng 20–30% bệnh nhân RCC, bao gồm tăng calci máu, đa hồng cầu (do tăng sản xuất erythropoietin), rối loạn chức năng gan không do di căn (hội chứng Stauffer) và bất thường chức năng đông máu.

Phương pháp điều trị

Điều trị RCC phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, tình trạng sức khỏe bệnh nhân, và đặc điểm khối u. Phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị chủ yếu và có khả năng chữa khỏi ở giai đoạn sớm.

Phẫu thuật cắt thận toàn phần (radical nephrectomy) bao gồm cắt bỏ toàn bộ thận, mô mỡ quanh thận và đôi khi cả tuyến thượng thận. Đây là lựa chọn tiêu chuẩn cho các khối u lớn hoặc khối u xâm lấn.

Phẫu thuật cắt thận bán phần (partial nephrectomy) nhằm bảo tồn chức năng thận, được khuyến cáo cho các khối u nhỏ (< 4 cm) hoặc khi bệnh nhân chỉ còn một thận chức năng. Kỹ thuật này ngày càng phổ biến nhờ tiến bộ trong phẫu thuật nội soi và robot hỗ trợ.

Ở bệnh nhân không đủ điều kiện phẫu thuật, các phương pháp ít xâm lấn như ablation bằng sóng cao tần (RFA) hoặc đông lạnh (cryoablation) có thể được áp dụng, đặc biệt cho khối u nhỏ và bệnh nhân lớn tuổi hoặc nhiều bệnh kèm.

• Cắt thận toàn phần: Khối u lớn, xâm lấn rộng.
• Cắt thận bán phần: Khối u nhỏ, bảo tồn chức năng thận.
• Ablation: Bệnh nhân nguy cơ cao khi mổ, khối u nhỏ.

Điều trị hệ thống cho bệnh tiến xa

RCC kháng tương đối với hóa trị và xạ trị cổ điển, do đó điều trị hệ thống hiện nay tập trung vào liệu pháp nhắm trúng đích và liệu pháp miễn dịch.

Liệu pháp nhắm trúng đích (targeted therapy) nhắm vào các đường tín hiệu tăng sinh và tân sinh mạch của khối u. Các thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) như sunitinib, pazopanib, cabozantinib, và lenvatinib ức chế hoạt động của VEGFR, PDGFR, RET và MET, làm giảm cấp máu cho khối u và ức chế tăng trưởng.

Liệu pháp miễn dịch (immunotherapy) bao gồm thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (immune checkpoint inhibitors) như nivolumab (anti–PD‑1) hoặc ipilimumab (anti–CTLA‑4). Sự kết hợp nivolumab + ipilimumab hoặc TKI + anti–PD‑1 đã chứng minh cải thiện đáng kể thời gian sống và tỷ lệ đáp ứng ở bệnh nhân RCC tiến xa.

Nhóm thuốc	Ví dụ	Cơ chế
TKI	Sunitinib, Pazopanib	Ức chế VEGFR/PDGFR, giảm tân sinh mạch
Anti–PD‑1	Nivolumab, Pembrolizumab	Khôi phục hoạt động tế bào T chống ung thư
Anti–CTLA‑4	Ipilimumab	Tăng hoạt hóa tế bào T, giảm ức chế miễn dịch

Tiên lượng và yếu tố ảnh hưởng

Tiên lượng RCC phụ thuộc chủ yếu vào giai đoạn bệnh khi chẩn đoán, thể mô học và tình trạng chung của bệnh nhân. Bệnh khu trú trong thận có tỷ lệ sống 5 năm khoảng 70–90%, trong khi bệnh di căn xa chỉ khoảng 10–15%.

Các yếu tố tiên lượng xấu bao gồm: kích thước khối u lớn, xâm lấn tĩnh mạch chủ dưới, di căn hạch, di căn xa, điểm số Karnofsky thấp, và sự hiện diện của hội chứng cận u. Thể mô học sarcomatoid hoặc rhabdoid cũng liên quan đến tiên lượng kém.

Một số mô hình tiên lượng được sử dụng lâm sàng như hệ thống Motzer hoặc Heng Criteria, kết hợp các yếu tố lâm sàng và sinh hóa để phân nhóm nguy cơ và định hướng điều trị.

Phòng ngừa và tầm soát

Không có chương trình tầm soát đại trà cho RCC trong cộng đồng do tỷ lệ mắc thấp và thiếu xét nghiệm đặc hiệu. Tuy nhiên, nhóm nguy cơ cao như người có hội chứng di truyền liên quan RCC hoặc tiền sử gia đình mắc bệnh nên được theo dõi định kỳ bằng siêu âm hoặc chụp MRI/CT.

Phòng ngừa RCC chủ yếu dựa trên thay đổi lối sống: bỏ thuốc lá, duy trì cân nặng hợp lý, kiểm soát huyết áp, hạn chế tiếp xúc hóa chất độc hại, và điều trị sớm các bệnh lý mạn tính liên quan đến thận.

Nghiên cứu và xu hướng tương lai

Nghiên cứu hiện tại tập trung vào kết hợp nhiều liệu pháp nhắm trúng đích và miễn dịch để nâng cao hiệu quả điều trị. Các thuốc ức chế HIF‑2α (như belzutifan) đang được đánh giá cho cả RCC di truyền và mắc phải, hứa hẹn mở ra kỷ nguyên mới cho điều trị.

Phân tích bộ gen toàn diện và xét nghiệm sinh học phân tử đang được tích hợp vào thực hành lâm sàng, giúp cá thể hóa điều trị và tiên lượng chính xác hơn. Các chiến lược này có thể cho phép lựa chọn phác đồ tối ưu cho từng bệnh nhân dựa trên hồ sơ di truyền của khối u.

Tài liệu tham khảo

• Linehan WM, Ricketts CJ. “The Cancer Genome Atlas of renal cell carcinoma: findings and clinical implications.” PubMed.
• Escudier B, Porta C, Schmidinger M, et al. “Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines.” Annals of Oncology.
• Motzer RJ, Jonasch E, Michaelson MD, et al. “NCCN Guidelines Insights: Kidney Cancer.” JNCCN.
• Choueiri TK, Motzer RJ. “Systemic therapy for metastatic renal-cell carcinoma.” NEJM.
• Jonasch E, et al. “Belzutifan for renal cell carcinoma: HIF-2α inhibition.” PubMed.